메디칼타임즈=허성규 기자한독은 이르베사르탄과 암로디핀 복합제인 '아프로바스크' 국내 발매를 기념해 심포지엄을 열고 임상 결과 등을 공유했다.한독(대표이사 김영진, 백진기)은 지난 19일 서울 그랜드 인터컨티넨탈 파르나스 호텔에서 아프로바스크 발매 기념 'APRO 심포지엄'을 개최했다고 밝혔다.히사 측에 따르면 국내 최초의 이르베사르탄과 암로디핀 복합제 '아프로바스크'의 국내 발매를 기념해 열린 'APRO 심포지엄'에서는 아프로바스크의 국내 허가 임상인 I-DUO 301, 302 임상 결과가 소개됐으며 개정된 최신 국내외 고혈압 치료지침에 대한 내용이 공유됐다.이번 심포지엄에는 강남구 내과의사회 회장을 역임한 박현태 내과 박현태 원장이 좌장을 맡았으며 국민건강보험 일산병원 전경현 교수와 중앙대병원 원호연 교수가 연자로 참여했다.  아프로바스크는 고혈압 치료제로 주요한 역할을 해오고 있는 ARB(안지오텐신차단제) 계열의 이르베사르탄과 CCB(칼슘경로차단제)계열의 암로디핀의 고정용량 복합제이다. 아프로바스크는 이르베사르탄 단일제로 혈압이 적절하게 조절되지 않는 본태성 고혈압 환자에게 적응증이 있다.이날 첫 번째 강의에서 전경현 교수는 2023 ESH(유럽 고혈압학회) 가이드라인을 근거로 환자의 정확한 혈압측정을 통한 진료실 밖 혈압측정의 중요성을 소개했다. 또한, 고혈압 치료 시 대부분 환자에서 2제 병용요법을 시작하는데 고정복합제(single pill combination) 전략이 단일제 병용요법에 비해 환자의 사망률 감소, 심혈관질환 감소, 치료 지속성 개선 효과를 기대할 수 있음을 강조했다.  이어 아프로바스크의 국내 허가임상인 I-DUO 301,302 결과를 소개하며 “아프로바스크는 임상 결과에서 이르베사르탄 단일제로 조절이 되지 않는 고혈압 환자에서 추가적인 수축기혈압과 이완기혈압 감소효과를 보인 것으로 나타났다”며 “하위 그룹 분석으로 65세 이상 고령자 및 제2형 당뇨병이 동반된 고혈압 환자에서도 이러한 효과가 전체 환자군에서 보였던 결과와 유사하게 나타났고 연구 기간동안 심각한 약물 이상반응(SADR)은 발생하지 않았다”고 설명했다.  두 번째 강의에서 원호연 교수는 “아프로벨은 이르베사르탄 성분의 구조적 특징으로 'Pentagon attachment'를 통해 AT1 수용체에 높은 결합친화도를 보였으며 11~15시간의 긴 반감기로 24시간 혈압을 조절할 수 있다”며 “ARB간의 효과를 비교한 한 다기관 연구에서 올메살탄 성분과 비교해 이르베사르탄의 주간과 야간 수축기 감소 효과는 유의한 차이가 없었고 새로 진단된 고혈압 환자에 대한 유럽 코호트 연구에서 다른 ARB 약제 및 다른 계열 약제와 비교해 1년간 약제를 유지할 지속률이 가장 높은 것으로 나타났다”고 전했다.원호연 교수는 “노인, 신장애, 간장애 환자(경증~ 중등도)에서 일반적으로 투여량 조절이 필요치 않아 현장 임상의들에게 좋은 선택이 될 수 있다”고 소개했다.특히 강의 마지막에 IRMA-2 연구에서 미세알부민뇨와 제2형 당뇨병이 동반된 고혈압 환자에서 위약군 대비 당뇨병성 신장질환의 발생을 낮춘 결과와 IDNT 연구를 통해 말기 신장애 진행위험을 위약군 대비 20% 낮춘 결과를 공유해 고혈압을 가진 당뇨병환자에서 아프로벨의 신장보호효과의 근거를 다시 한번 확인시켜줬다.한편, 한독은 당뇨병 분야에서 리더십을 보유하고 있을 뿐 아니라, 고혈압 시장에서 다양한 치료제를 제공하며 오랜 경험을 쌓아왔다. 1964년 이뇨제 라식스 출시에 이어 ACE 억제제 계열 트리테이스, CCB 계열 무노발, ACE 억제제와 CCB 계열 복합제 트리아핀 등으로 고혈압 치료제 파이프라인을 지속적으로 확장해왔다.

메디칼타임즈=문성호 기자국내 허가 이후 2년여 만에 임상현장에 출시된 만성 신장병 치료제 케렌디아(피네레논).2형 당뇨병 동만 만성 신장병 치료제인 만큼 신장 및 내분비 계열 내과 중심의 기대감이 어느 때보다 높은 모습이다.만성 신장병 치료제 케렌디아의 임상적 가치를 논하는 자리가 마련됐다.대한당뇨병학회 이용호 총무이사(세브란스병원 내분비내과) 및 대한신장학회 김성균 총무이사(한림대성심병원 신장내과)는 15일 바이엘 코리아가 마련한 행사에 참석해 케렌디아의 임상적 가치를 강조했다.복지부 고시에 따르면, 케렌디아는 2형 당뇨병이 있는 만성 신장병 성인 환자로서, 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신(Angiotensin) II 수용체 차단제를 최대허용(내약) 용량으로 4주 이상 안정적으로 투여하고 있음에도 불구하고 ▲uACR(urine albumin/creatinine ratio, 소변알부민대크레아티닌비율) > 300mg/g 또는 요 시험지봉 검사(urine dipstick test) 양성(1+이상)이며 ▲추정 사구체 여과율(eGFR)이 25≤eGFR<75mL/min/1.73m2인 경우 표준요법(ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제)과의 병용 투여 시 건강보험 급여가 적용된다.다만 지속적인 증상을 보이는 만성 심부전 환자(NYHA class II~IV)는 제외하며, eGFR이 15mL/min/1.73m2미만으로 감소하는 경우 투약을 중단해야 한다.이 가운데 당뇨병학회 이용호 총무이사는 말기 신장병의 원인 중 당뇨병이 가장 높은 비율(38.6%)을 차지하고 있다고 강조했다. 다시 말해, 당뇨병 때문에 투석을 하게 되지만 현재까지 국내 임상현장에서 활용할 만한 '무기'가 적었다는 평가다.당뇨병학회 이용호 총무이사는 "그동안 혈압을 조절해 신장의 부담을 줄여주기 위한 약제 및 혈당 조절을 위한 GLP-1 및 SGLT-2 억제제 등을 활용해 왔다"며 "케렌디아는 새로운 기전으로 신장 염증과 섬유화를 억제해 그동안 혈압약과 SGLT-2 억제제 치료에도 잔존하는 2형 당뇨병 동반 만성신장병 진행 위험을 줄이고 치료의 패러다임을 바꿀 것"이라고 기대했다.그렇다면 신장내과에서 바라 본 케렌디아의 임상적 장점은 무엇일까.신장학회 김성균 총무이사는 환자 입장에서 케렌디아의 만성 신장병 진행 억제 효과 및 심혈관계 혜택을 주목했다. 이 과정에서 김성균 교수는 케렌디아 허가 및 급여 근거가 된 FIDELITY-DKD를 언급했다.해당 연구는 48개국 내 1만 3171명의 성인 2형 당뇨병을 동반한 넓은 스펙트럼의 만성 신장병 환자군을 대상으로 진행됐다.김성균 교수는 "만성신장병 1~4단계까지 넓은 범위의 환자가 포함된 FIDELITY-DKD 연구에서 케렌디아는 위약대비 신장 복합 평가 변수에 대한 위험을 23% 감소, 심혈관계 복합 평가변수에 대한 위험도 14% 감소시켰다"며 "만성 신장병 진행 억제효과 및 심혈관계 혜택을 확인했다"고 설명했다.그는 "GLP-1 및 SGLT-2 억제제 치료 유무와 관계없이 일관된 결과를 보였다"며 "SGLT-2 억제제와 케렌디아는 기전이 다른데 분명히 병용했을 때 이점은 있을 것으로 예상한다. 관련 연구가 진행 중인데 2~3년 후면 나올 것으로 예상되는데 효과적일 것"이라고 내다봤다.

메디칼타임즈=문성호 기자심부전 환자가 급속도로 늘어나며 처방량이 증가하자 글로벌 제약사들을 중심으로 시장 확보를 위한 경쟁이 가속화되고 있다.특히 이미 시장을 차지한 치료제에 맞서 잇따라 신약이 나오고 있는데다 타 질환 치료제의 적응증을 확대하는 방식으로 참전하는 제약사들까지 더해지면서 심부전 분야가 글로벌 제약사들의 새로운 격전지로 부각되는 모습이다.엔트레스토 성장 속 신약 시장 가세16일 의료계에 따르면, 최근 심부전 진료지침 개정을 계기로 주요 치료제들의 처방액이 급증한 것으로 나타났다.대상 약제를 꼽는다면 노바티스 만성 심부전 치료제 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'다. 엔트레스토는 안지오텐신수용체(ARB) 저해제 발사르탄과 네프릴리신을 억제하는 사쿠비트릴을 최초로 복합한 이중 저해제 ARNI 계열 치료제다. 지난 16일 세브란스병원에서 열린 대한심부전학회 '중증심부전 연구회 심포지엄'에 노바티스와 바이엘이 각각 엔트레스토와 베르쿠보를 안내하는 부스를 마련해 눈길을 끌었다. 이들은 심부전 치료제 시장에서 주목받는 글로벌 제약사 약물로 주목받고 있다.이 가운데 2017년 10월 급여 적용 당시에는 기존에 ACE 억제제 또는 ARB 저해제를 표준 치료와 병용해 4주 이상 안정적인 용량으로 투여 중인 경우로 급여가 한정됐다. 그러나 2022년 3월부터 ACE 억제제 또는 ARB 저해제를 투여 받지 않은 환자에도 1차 치료제로 사용할 수 있게 됐다. 동시에 같은 해에 입원 환자 뿐 아니라 외래 환자에게도 처방이 가능해졌다. 이는 대한심부전학회가 '심부전 진료지침 완전 개정판'을 개정하면서 박출률 감소 심부전 치료에서 엔트레스토를 1차 표준치료 약제로 전진 배치했기 때문이다.그러자 엔트레스토의 처방액은 상승세를 탔다. 실제로 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 2020년 224억원이었던 처방액은 지난해 575억원으로 두 배이상 증가했다. 2022년 1차 치료제 급여 확대에 따라 425억원을 거둔데 이어 지난해 다시 35%나 매출이 급증한 것이다.이를 두고 심부전학회 임원인 A대학병원 순환기내과 교수는 "ARNI는 1차 평가 점수는 통계적으로 유의하지 않았지만 추후 분석을 통해서 특정 그룹에서는 충분히 임상적인 이득이 있을 수 있다고 판단했다"며 "각 나라의 허가 기관에서도 이를 반영해 허가하는 추세이기 때문에 이를 적극적으로 고려했다"고 배경을 설명했다.다만, 최근 이 같은 엔트레스토의 임상현장 활용도 급증 속에서 국내 제약사는 복제의약품(제네릭) 출시에 열을 올리는가 하면 글로벌 제약사는 신약을 출시하며 심부전 치료제 시장에 도전장을 던지고 있다.국내에 도입된 신약의 경우 바이엘의 베르쿠보(베리시구앗)다. 지난해 9월 급여로 적용된 베르쿠보는 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ-Ⅳ) 중, 좌심실 박출률(Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF)이 45% 미만인 환자로서 4주 이상의 표준치료에도 불구하고 세부 조건을 모두 만족하는 경우 다른 심부전 표준치료와 병용해 투여하는 것에 대해 보험 급여가 적용됐다.  엄밀히 말하면 2차 치료제이지만 약제가 추가됨에 따라 향후 시장에서 엔트레스토 경쟁자로 부상할 가능성이 적지 않다.세브란스병원 심장내과 강석민 교수는 "심부전은 환자 2명 중 1명이 퇴원 후 30일 이내 재입원할 정도로 증상 악화가 빈번하며, 거듭되는 재발로 인한 입원은 환자의 사망률을 높이기 때문에 재입원을 예방하는 것이 중요하다"며 "표준치료에도 심부전 악화를 경험하는 만성 심부전 환자의 경우 입원 및 사망 위험이 높아 심부전으로 인한 사망 및 입원율을 낮추고 의료비 부담도 줄일 수 있는 최적의 치료가 중요한 상황"이라고 베르쿠보 활용도에 주목했다.당뇨약 SGLT-2 억제제 심부전 활용최근 또 주목되는 부분은 SGLT-2 억제제 계열 오리지널 당뇨병 치료제들의 급여 범위가 만성 심부전까지 2월부터 확대됐다는 점이다.해당 치료제는 포시가(다파글리플로진, 아스트라제네카), 자디앙(엠파글리플로진, 베링거인겔하임)이다. 복지부는 두 오리지널 SGLT-2 억제제들을 2월부터 만성 심부전 영역까지 급여로 인정하기로 했다.왼쪽부터 아스트라제네카 포시가, 베링거인겔하임‧릴리 자디앙 제품사진이다. 이들 치료제들도 비당뇨 심부전 환자를 대상으로 급여 적용됐다.구체적으로 복지부는 '좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률이 40% 이하인 환자로서 표준치료를 안정적인 용량으로 투여 중인 경우'로 규정했다. 여기에 복지부는 비당뇨 만성심부전 환자를 대상이라는 기준을 급여 기준 설정 과정에서 추가했다. 기존 당뇨병 환자의 치료제 적용 과정에서 혼동을 줄 수 있다는 이유에서다.따라서 엔트레스토가 주도하고 있는 만성 심부전 치료제 시장에 신약과 당뇨병 치료제까지 급여로 추가되면서 시장이 훨씬 커질 것으로 예상된다.다만, SGLT-2 억제제 포시가의 경우 제네릭이 지난해 대거 출시됐지만 이들은 적응증이 없기 때문에 만성 심부전에 활용이 불가능하다. 여기에 아스트라제네카 측이 올해 하반기 포시가의 국내 철수를 예고한 상황이기에 제네릭들이 새롭게 만성 심부전에 대한 적응증 확대가 쉽지 않을 것이란 전망까지 나온다.익명을 요구한 또 다른 대학병원 순환기내과 교수는 "외래진료를 받는 심부전 환자는 오랜 기간 기존 약제를 사용하면서 증상이 없어도 조금씩 상태가 나빠지고 있다"며 "이들은 SGLT-2 억제제를 복용하면 긍정적이다. 이미 임상적 유용성을 입증했고 해외에서도 적응증을 받은 치료제인 상황에서 급여 적용으로 환자 부담이 적어져 활용도가 높아질 것"이라고 말했다. 그는 "다만, 포시가의 경우 국내 시장 철수가 확정된 상황이기 때문에 난감하다"며 "자연스럽게 자디앙 처방을 우선 시 할 것이다. 제네릭도 사용이 불가능하기 때문에 당연한 선택"이라고 평가했다.  

메디칼타임즈=문성호 기자바이엘 코리아는 자사의 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 치료제 케렌디아(피네레논)가 내달 1일부터 건강보험 급여를 적용 받아 국내 출시한다고 30일 밝혔다.바이엘 코리아 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 치료제 케렌디아케렌디아는 최초의 무기질 코르티코이드 수용체의 비스테로이드성 선택적 길항제로, 2형 당뇨병을 동반한 성인 만성 신장병 환자에서 신장의 염증 및 섬유화를 억제하는 새로운 기전의 치료제다.보건복지부 고시에 따르면, 케렌디아는 2형 당뇨병이 있는 만성 신장병 성인 환자로서, 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신(Angiotensin) II 수용체 차단제를 최대허용(내약) 용량으로 4주 이상 안정적으로 투여하고 있음에도 불구하고 ▲uACR > 300mg/g 또는 요 시험지봉 검사(urine dipstick test) 양성(1+ 이상)이며 ▲추정 사구체 여과율(eGFR)이 25≤eGFR<75mL/min/1.73m2인 경우 표준요법(ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제)과의 병용 투여시 건강보험급여가 적용된다. 다만 지속적인 증상을 보이는 만성 심부전 환자(NYHA class II~IV)는 제외하며, eGFR이 15mL/min/1.73m2미만으로 감소하는 경우 투약을 중단해야 한다.이번 케렌디아의 보험 급여 적용은 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 환자 대상의 FIDELIO-DKD 연구와 FIGARO-DKD 연구에서 확인된 신장기능 손상 억제 및 심혈관 혜택, 안전성을 근거로 이뤄졌다.FIDELIO-DKD 연구결과에 따르면, 케렌디아는 1차 복합 평가 변수인 말기신부전, 최소 4 주 이상 베이스라인 대비 eGFR의 40% 이상 지속적 감소, 신장 원인으로 인한 사망을 위약 대비 약 18% 유의하게 감소시켜 만성 신장병 진행의 억제 효과를 나타냈다. 주요 2차 평가 변수인 심혈관계 원인으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원 위험은 위약 대비 약 14% 유의하게 감소시켜 심혈관 사건에 대한 위험 감소 혜택까지 확인됐다. 또한, 만성 신장병 1-2기 환자가 포함된 FIGARO-DKD 연구에서도 1차 심혈관 복합 평가 변수에서 위약 대비 유의한 효과를 나타냈다.부천세종병원 내분비내과 김종화 진료과장은 "지금까지 2형 당뇨병에서 만성 신장병이 악화되는 3가지 원인 중 혈역학적 변화와 대사적 이상을 표적하는 치료제만 존재했으나, 케렌디아의 등장으로 신장의 염증과 섬유화를 억제하는 치료가 가능해졌다"며 "케렌디아는 만성 신장병 치료제 옵션이 부족했던 상황에서 기존 치료제로는 해결하지 못했던 신장의 염증과 섬유화를 억제하는 새로운 기전으로 상당히 의미가 있는 치료제"라고 평가했다.한편, 케렌디아는 2022년 5월, 식품의약품안전처로부터 2형 당뇨병이 있는 만성 신장병 성인 환자에서 eGFR의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소를 위한 치료제로 국내 허가받은 바 있다.

메디칼타임즈=문성호 기자바이엘의 만성 신장병(콩팥병) 치료제 '케렌디아(피네레논)'가 2월 건강보험 급여로 적용돼 임상현장에 본격 출시된다.종근당이 국내 영업‧마케팅을 맡기로 하는 등 국내 발매를 위한 모든 과정을 마친 가운데 벌써부터 임상현장 활용을 위한 기대감이 커지고 있다.바이엘의 만성 신장병(콩팥병) 치료제 '케렌디아' 제품사진.24일 제약업계에 따르면, 최근 보건복지부는 바이엘코리아의 만성콩팥병 치료제 케렌디아 급여 확대 내용을 담은 '요양급여 적용기준' 고시를 행정예고 했다.케렌디아의 급여 대상은 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자다.구체적으로 ACE 억제제 또는 Angiotensin II 수용체 차단제를 최대 허용(내약) 용량으로 4주 이상 안정적으로 투여 중에도 불구하고 ▲uACR > 300㎎/g 또는 요 시험지봉 검사(urine dipstick test) 양성(1+ 이상) ▲25≤eGFR<75㎖/min/1.73㎡인 경우 표준요법과 병용해 투여 가능하다. 다만, 지속적인 증상을 보이는 만성 심부전 환자(NYHA class II~IV)는 제외다.여기서 주목되는 점은 기존 당뇨병 치료제들과의 활용성이다. ADA '당뇨병 관리 가이드라인'에 따르면, 심혈관계 증상 및 만성 콩팥병 진행 위험이 증가했거나 SGLT-2 억제제 치료가 어려운 환자라면 케렌디아를 투약하도록 명시했다.동시에 SGLT-2 억제제와 병용도 가능하기 때문이다.이에 따라 만성 신부전 치료로 영역을 확장한 SGLT-2억제제 포시가(다파글리플로진)가 자디앙(엠파글리플로진)와 케렌디아 병용요법도 주목을 받을 것으로 보인다. 이와 관련해 포시가는 2021년 8월에, 자디앙은 올해 10월 국내 식약처로부터 만성 신부전 적응증 추가 승인을 받은 바 있다.하지만 병용요법의 경우 아직 급여로 적용받지 못했기 때문에 임상현장 활용에 있어서는 한계가 존재한다.그럼에도 불구하고 제약업계에서는 당뇨병 치료제와 케렌디아를 동시에 영업․마케팅을 할 수 있다는 이유에서 확장성에 주목하는 분위기다. 이 때문에 케렌디아의 국내 영업․마케팅을 맡기 위한 국내 제약사 간의 경쟁이 치열했다는 후문이다.익명을 요구한 제약업계 관계자는 "만성 콩팥병 치료제이긴 하지만 당뇨병 치료에도 활용될 수 있는 만큼 임상현장에서의 활용도가 상당히 높다"며 "제약사 입장에서는 케렌디아 만이 아닌 자사의 다른 당뇨병 치료제 라인업과 함께 임상현장을 공략할 수 있다는 점에서 상당히 매력적"이라고 평가했다.

메디칼타임즈=문성호 기자SGLT-2 억제제 계열 오리지널 당뇨병 치료제들의 급여 범위가 만성 심부전까지 확대된다. 이런 가운데 한 오리지널 치료제는 국내 시장 철수를 결정했는데 이번 고시로 재판매로 선회할지 관심이다.왼쪽부터 아스트라제네카 포시가, 베링거인겔하임‧릴리 자디앙 제품사진.22일 제약업계에 따르면, 최근 보건복지부는 SGLT-2 억제제 계열 오리지널 당뇨병 치료제들의 급여 확대 내용을 담은 '요양급여 적용기준' 고시를 행정예고 했다.해당 고시는 큰 이견이 없는 한 2월부터 적용될 전망.여기서 주목되는 지점은 SGLT-2 억제제 계열 오리지널 당뇨병 치료제들의 급여확대다.해당 치료제는 포시가(다파글리플로진, 아스트라제네카), 자디앙(엠파글리플로진, 베링거인겔하임)다. 복지부는 두 오리지널 SGLT-2 억제제들을 다음 달부터 만성 심부전 영역까지 급여로 인정하기로 하는 방안을 고시안에 담은 것으로 나타났다.구체적으로 복지부는 '좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률(LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction)이 40% 이하인 환자로서 표준치료를 안정적인 용량(stable dose)으로 투여 중인 경우'로 규정했다.여기서 표준치료는 ACE 억제제 또는 안지오텐신(Angiotensin) Ⅱ 수용체 차단제, 사쿠비트릴(엔트레스토)ㆍ발사르탄을 베타차단제, 알도스테론 길항제(aldosterone antagonist) 등과 병용한 경우다.이 가운데 제약업계에서는 이번 급여확대를 두고서 자디앙보다는 포시가를 주목하고 있다.복제의약품(제네릭) 출시에 따른 약가인하 등으로 국내 시장 철수를 결정한 상황이기 때문이다. 이번 급여확대가 제약사의 국내 시장 철수 방침에 영향을 미칠지 지켜보는 것이다. 급여확대로 시장 영향력이 확대돼 매출 증가를 기대할 수 있는 만큼 철수 방침의 변화의 여지가 발생할 수 있는 것 아니냐는 뜻이다. 참고로 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 포시가의 지난해 처방액은 555억원으로 제네릭 출시에도 직전년도(510억원)보다 증가한 것으로 집계됐다.여기에 자디앙은 지난해 581억원의 매출을 거두면서 포시가를 앞선 것으로 나타났다. 직전년도(483억원)와 비교하면 20% 증가된 매출이다. 익명을 요구한 제약업계 관계자는 "만성 심부전까지의 급여확대는 몇 년전부터 오리지널 SGLT-2 억제제를 보유한 글로벌 제약사들이 추진했던 사안"이라며 "포시가는 국내 시장 철수가 확정된 상황이다. 이제 와서 급여확대가 구체화되는 것도 의아하지만 과연 이 방침이 제약사의 철수 방침에 영향을 미칠지도 궁금하다"고 평가했다.  

메디칼타임즈=최선 기자코로나19로 입원한 환자에 대한 혈압약 ACE, ARB 투약이 증상을 악화시킨다는 연구 결과가 나왔다. 그간 연구 결과가 혼재돼 있었지만 25개국 300개 이상 임상기관이 참여하는 국제 연구 플랫폼 'REMAP-CAP'을 통해 결과가 나온만큼 공신력을 더했다.REMAP-CAP 위원회가 진행한 코로나19 환자에 대한 ACE, ARB 투약 결과가 국제학술지 JAMA Network에 11일 게재됐다(doi:10.1001/jama.2023.4480).자료사진레닌안지오텐신계(RAS)의 중추조절제인 안지오텐신변환효소2(ACE2)는 호흡상피 및 혈관내피에서 발현되며 코로나19 바이러스의 수용체로 작용한다.코로나19 팬데믹 당시 ACE나 ARB 약제가 ACE2를 증가시킨다는 점에서 해당 약제가 코로나19 바이러스 침투를 보다 원활히 할 수 있다는 가설이 제기된 바 있다.REMAP-CAP 위원회는 RAS 계열 약제와 코로나19 바이러스 사이의 직접적인 상호작용을 고려할 때, 안지오텐신의 감소 여부가 실제 바이러스 감염 증상 완화에 유익할 수 있다는 선행연구에 착안, 검증에 들어갔다.플랫폼을 통한 무작위 임상 시험은 2021년 3월 16일부터 2022년 2월 25일 사이에 7개국 69개 의료기관에서 RAS 억제제를 받은 721명의 위독한 환자와 58명의 비위독한 입원 성인을 대상자로 선정해 진행됐다.환자들은 최대 10일 동안 ACE 억제제(n = 257), ARB(n = 248), DMX-200(케모카인 수용체-2 억제제 n = 10)를 받았지만 대조군(n = 264)은 해당 약제를 받지 않았다.주요 결과는 21일까지 병원 생존율과 심혈관 또는 호흡기기 지원 없이 생존한 일수의 비교였다. 누적 로지스틱 모델을 통해 위험도를 분석했다.이용 가능한 1차 결과 데이터가 있는 679명의 위독한 환자의 중위 연령은 56세였고 239명의 참가자(35.2%)가 여성이었다.분석 결과 주요 호흡기기 등 지원없이 생존한 일수는 ACE 투약 그룹이 10일, ARB 그룹이 8일, 대조군이 12일이었다.ACE 억제제 또는 ARB 투약 시작은 기기 지원없이 생존할 수 있는 일수를 개선하지 못했다. 위독한 환자들 사이에서 치료제 투약이 오히려 치료 결과를 악화시킬 확률이 95%에 달했다.연구진은 "코로나19에 걸린 성인 중환자에 대한 ACE 억제제 또는 ARB를 투약은 임상 결과를 개선하지 않는다"며 "더욱이 치료 결과를 악화시킬 수 있어 해당 약제에 대한 사용을 지지하지 않는다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=문성호 기자코오롱제약은 지난 27일 한국세르비에와 고혈압치료제 '아서틸 제품군 아서틸아르기닌정(5mg, 10mg), 아서틸플러스아르기닌정(5mg/1.25mg)' 등 3개 품목의 코프로모션 계약을 체결했다고 28일 밝혔다. 코오롱제약이 한국세르비에사와 '고혈압 치료제 아서틸 제품군' 공동판매 계약을 체결했다.한국세르비에의 아서틸 제품군은 국내에서 약 100억원 이상의 매출을 꾸준히 기록하고 있으며, ACE 억제제 중 매출 1위 제품이다.양사는 이번 계약을 통해 마케팅 활동을 공동으로 추진하고, 4월 1일부터 한국세르비에는 종합병원 등 100병상 이상 거래처를, 100병상 미만 병‧의원등의 거래처는 코오롱제약이 해당 품목의 영업과 마케팅을 진행하게 된다.아서틸정은 여러 대규모 연구들을 통해 고혈압, 관상동맥질환, 심부전 환자에서 심혈관 사고 위험 감소를 입증했다. 아서틸아르기닌정은 아서틸정의 주성분에서 염기를 tert-butylamine에서 arginine으로 변경, 온습도에 상관없이 보존이 가능하게 하는 등 안정성을 개선시켜 보존기간을 50% 증가시킨 제형이다. 또한, 아서틸플러스아르기닌정은 Perindopril arginine 5mg과 Indapamide 1.25mg이 복합된 제품인데, Perindopril, Indapamide(thiazide like diuretics)는 ESC/ESH, ISH, ADA 등에서 권고되는 ACE-I + 이뇨제 복합제이다.코오롱제약은 "안전성 및 유효성에서 우수한 오리지널 의약품인 아서틸 제품군을 초석으로 삼아 코오롱제약의 순환기 제품 매출을 증대함으로써 양사간의 성공적인 코프로모션이 되기를 기대한다"고 말했다.

메디칼타임즈=이인복 기자고혈압약의 폐렴 예방 효과를 두고 엇갈리는 연구 결과들이 나오며 논란이 지속되고 있는 가운데 국내 환자들을 대상으로 진행된 첫 연구 결과가 나와 주목된다.결과적으로 적어도 우리나라 환자들에게는 분명하게 효과를 보이고 있었으며 특정 계열 약제와 무관하게 최소 30% 이상 폐렴 위험을 낮추는 것으로 파악됐다.고혈압약과 폐렴 예방 효과의 연관성에 대한 국내 첫 연구 결과가 나왔다.오는 15일 대한의학회 Journal of korean medical science에는 국내 환자들을 대상으로 진행한 고혈압약과 폐렴 예방 효과의 연관성 연구 결과가 게재될 예정이다.현재 폐렴의 경우 약물과 연관된 유병률이 높아지면서 경각심이 올라가고 있는 질환 중 하나다. 이미 양성자 펌프 억제제(PPI) 등이 폐렴 위험을 증가시킨다는 것은 정설로 굳어지고 있는 상황(Int J Med Sci 2021;18(15):3565–3573).하지만 반대의 경우도 있다. 고혈압약이 대표적인 경우로 고혈압약이 폐렴 예방 효과까지 기대할 수 있다는 보고가 이어지면서 새로운 가능성을 제시하기도 했다.그러나 문제는 이러한 연구 결과들이 지속적으로 엇갈리고 있다는 점에 있다. 상당수 연구에서 이러한 예방 효과가 입증되고 있지만 반대의 결과들도 나오고 있는 이유다.실제로 유럽에서 이뤄진 연구(Eur Respir J 2006;27(6):1217–1222)나 미국에서 이뤄진 대규모 연구(Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21(11):1173–1182)에서는 이러한 효과가 전혀 나타나지 않았다.특히 지금까지 진행된 연구 중 가장 큰 규모인 대만 인구 기반 연구(J Epidemiol 2013;23(5):344–350)에서도 고혈압약이 폐렴 위험과 무관하다는 결과가 나오면서 찬물을 끼얹은 것도 사실이다.서울대 의과대학 오병모 교수가 이끄는 다기관 연구진이 국내 환자들을 대상으로 하는 연관성 연구를 진행한 배경도 여기에 있다. 그렇다면 과연 국내 환자들에게는 고혈압약이 폐렴 예방 효과가 있는지를 실제로 확인하기 위해서다.이에 따라 연구진은 총 1만 5463명의 환자를 대상으로 고혈압 약제 처방과 폐렴 발병 사례, 나아가 입원까지 이르는 악화에 대한 연관성을 분석했다.하위그룹별 고혈압 약제와 폐렴 위험간의 연관성 분석 결과.그 결과 이 환자 중 ARB 약제를 복용중인 환자가 32.53%로 가장 많았으며 ACE 억제제를 처방받은 환자가 7.7%, 기타 고혈압약을 먹고 있는 환자가 23.6%로 집계됐다.구체적으로 이들 약제의 복용과 폐렴 발생과의 연관성을 Cox 회귀 분석으로 살펴보자 ACE 억제제를 처방받은 환자는 대조군보다 폐렴 발생 위험이 34%나 감소한 것으로 분석됐다(aOR=0.660, CI=0.558–0.781).이러한 경향은 다른 고혈압약도 마찬가지였다. ARB를 복용중인 환자도 폐렴 발병 위험이 30% 줄어들었고 기타 고혈압약을 먹는 환자도 27% 가량 폐렴 예방 효과가 나타났다.이는 다른 요인들과도 전혀 무관하게 독립적으로 일어났다. 당뇨병약을 먹는 환자와 비교해도 이같은 예방 효과는 무관했으며 70세 이전과 이후 등 나이에도 영향을 받지 않았다.하위 분석에서도 흥미로운 결과가 도출됐다. 고혈압 등으로 외래 방문 횟수가 많을 수록 폐렴으로 인한 위험이 12% 줄어드는 결과가 나온 것. 반면 정신병약을 복용하는 환자는 폐렴 위험이 1.3배로 늘어나는 경향이 관측됐다.연구진은 이러한 결과가 적어도 우리나라 환자에게는 분명하게 고혈압약이 폐렴 예방 효과를 보인다는 것을 보여준다고 강조했다.고혈압약의 종류나 당뇨병 유무, 나이와 무관하게 일관된 결과가 나온 것은 분명한 효과를 나타낸다는 것.연구진은 "우리나라에서 고혈압약과 폐렴 예방 효과의 연관성을 규명한 최초의 연구라는 점에서 의미가 있다"며 "현재 세계 각국에서 엇갈린 연구 결과들이 나오고 있다는 점에서 국내 환자들에 대한 처방에 근거가 될 수 있다"고 설명했다.이어 "아마도 인종적 차이와 지리 및 기후 요인, 의료시스템으로 인한 차이가 이러한 상반된 결과를 만들어 내는 것으로 볼 수 있다"며 "특히 외래 진료가 많을 수록 폐렴 위험이 낮아진다는 하위 분석 결과를 볼때 우리나라의 의료 접근성이 많은 영향을 줬을 가능성이 있다"고 밝혔다. 

메디칼타임즈=최선 기자미국 당뇨병학회(ADA)가 신장병 신약 피네레논(상품명 케렌디아)을 당뇨병 치료 표준 지침에 포함시켰다.제2형 당뇨병과 만성 신장질환 환자는 심혈관질환 및 만성신장질환(CKD) 진행 위험을 줄이기 위해 피네레논 투약을 고려할 수 있다는 게 주요 내용이다.3일 미국 뉴올리언스에서 개최된 미국당뇨병학회(ADA) 82차 과학세션에서 2022년 당뇨병 환자의 심혈관 질환 및 위험 관리용 표준 지침이 공개됐다.2022년 당뇨병 치료 표준 지침의 주요 변화는 제2형 당뇨병 환자에 대한 피네레논 및 SGLT-2 억제제가 미치는 효과에 대한 언급 추가 및 추정 사구체여과율(eGFR) 계산 공식에서 인종 변수 제거 등이다.케렌디아 제품 사진심혈관 질환 및 위험 관리 지침 섹션은 "ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제의 최대 허용 용량을 투약 중인 제2형 당뇨병과 CKD 환자의 경우 심혈관 결과를 개선하고 CKD 진행 위험을 줄이기 위해 피네레논 추가를 고려하라"고 제시했다.이어 제2형 당뇨병 및 CKD 환자는 심혈관계 결과와 CKD 진행 위험을 줄이기 위해 피네레논 치료를 고려하라고 권고했다.이같은 변화는 이미 ADA의 2022년 당뇨병 치료 지침에서 예고된 바 있다. ADA는 치료 지침을 개정하며 심혈관계 증상 및 CKD 진행 위험이 증가했거나 SGLT-2 억제제 치료가 어려운 환자라면 피네레논을 투약하고, 필요 시 SGLT-2 억제제와 병용도 가능하다고 제시한 바 있다.한편 제2형 당뇨병을 앓고 있고 박출률 보존/감소된 만성 심부전 환자에는 심부전 악화, 심부전 입원 및 심혈관 사망 위험을 줄이기 위해 SGLT2 억제제가 권장된다.CKD와 위험 관리 섹션에선 eGFR 계산에 아프리카계 미국인들에게 적용했던 근육량 보정 계수 등 인종 변수를 제거하고, CKD 위험이 있거나 가지고 있는 성인의 eGFR을 확인하기 위해 시스타틴 C 검사의 사용이 증가했다는 내용이 추가됐다.

메디칼타임즈=최선 기자미국 심장학회·심장협회·심부전학회(ACC·AHA·HFSA)가 심부전 치료 지침을 개정하며 SGLT-2 억제제(SGLT2i)를 포함해 약제를 4개의 클래스로 구분했다.SGLT2i는 제2형 당뇨병 유무와 상관없이 HFrEF 환자에게 권장되는 등 심부전 약제로 확실히 자리매김을 한 것은 물론 HFrEF 환자에는 ACEi 보다 ARNi에 우선 순위가 주어져 신약들의 위상이 높아졌다.ACC·AHA·HFSA가 공동으로 마련한 심부전(HF) 치료 지침이 미국심장학회 연례회의(ACC 2022)에서 공개됐다.심부전은 일반적으로 약물과 생활 습관의 변화로 관리할 수 있는 만성 질환이다. 심부전의 가장 흔한 원인은 좁아진 심장 동맥, 고혈압 및 판막 질환 등이 포함된다. 다른 원인에는 가족성 또는 유전성 심근병증, 아밀로이드증, 대사 질환, 자가면역 장애 등이 있다.HF 또는 HF의 위험이 있는 사람들에게는 1차 예방이 중요하기 때문에 지침은 심부전 단계에 따라 A~D 등급으로 나눠 대응 방법을 달리했다. 이어 박출률에 따른 HF 분류 용어를 세분화하고 주요 약물을 네 가지 클래스로 분류했다.먼저 학회는 심부전을 A~D 네 가지 단계로 구분했다. 각 단계는 질병의 발달과 진행을 뜻하며, 진행된 단계는 더 심각한 질병과 감소된 생존율을 나타낸다.ACC·AHA·HFSA가 공동으로 마련한 심부전(HF) 치료 지침이 미국심장학회 연례회의(ACC 2022)에서 공개됐다.A 단계는 심부전 위험을 뜻한다. 위험하지만 증상이 없는 구조적 심장 질환 또는 심장 근육 손상을 나타내는 단계로 고혈압, 당뇨병, 대사 증후군, 비만 및 심장을 손상시킬 수 있는 약물 또는 치료법(화학 요법)에 대한 노출이나 유전적 위험이 있는 사람들이 포함된다.B 단계는 심부전 전 단계(Pre-HF)로 심부전의 증상이나 징후는 없지만 박출률 감소, 심장 근육 비대, 심장 근육 수축 이상 또는 판막 질환과 같은 구조적 심장 질환이 발생한 것으로 정의된다. 초음파를 통해 측정된 증가된 심장압 또는 A 단계의 위험 인자와 B형 나트륨 이뇨 펩티드의 증가 또는 심장 근육 손상의 지표인 심장 트로포닌의 지속 상승 등으로 정의할 수 있다.C 단계는 증상이 있는 HF가 해당된다. 심부전의 현재 또는 구조적 심장 질환으로 숨가쁨, 지속적인 기침, 다리, 발, 복부의 붓기 및 피로 및 메스꺼움이 나타난다.D 단계는 일상생활에 지장을 주는 심부전이 해당된다. 지속적인 약물치료에도 조절이 어렵고 반복적으로 입원하게 된다.미국에서 약 1억 2150만 명이 고혈압, 1억 명이 비만, 2800만 명이 당뇨병을 앓고 있어 미국 인구의 대부분은 A 단계 및 HF 위험으로 분류될 수 있다. 지침은 이 범주에 속하는 사람들의 경우 정상 안정시 혈압은 120/80mmHg 미만으로 조절하고 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환이 있거나 심혈관 위험이 높은 사람들은 SGLT2i 약물을 고려하는 것이 좋다고 제시했다.A 단계의 권장 사항은 B 단계에도 적용되지만 심부전 전 단계가 있는 사람들은 증상이 있는 심부전을 예방하기 위해 추가 약물을 고려할 수 있다. 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하인 B 단계 심부전 환자의 경우 심부전 증상의 발병을 예방하기 위해 ACE 억제제(안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 ACEi)를 사용해야 한다.안지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 ACEi에 대한 불내성 또는 금기 사항이 있는 환자에게 처방될 수 있다. 두 약물 모두 혈관을 이완시키고 혈압을 낮추는 데 도움이 되는데 콜레스테롤 저하 약제인 스타틴은 심장마비 또는 급성 관상동맥 증후군의 병력이 있는 사람에게 권장된다.지침은 C 단계 심부전 환자는 코로나19를 포함한 호흡기 질환에 대한 예방 접종을 받아야 할 것을 제시했다.심부전 증상이 나타난 C, D 단계는 박출률 감소에 따른 접근법이 요구된다. 일반적으로 LVEF ≥50-55%는 정상으로 간주된다. 지침은 박출률 감소의 용어 및 정의를 일부 개정했다.박출률 감소(HFrEF) 심부전은 LVEF≤40%인 사람들이 포함되고 박출률 개선 심부전(HFimpEF)은 이전에 LVEF가 ≤40%이고 LVEF가 >40%으로 정의됐다.박출률의 경미한 감소(HFmrEF)는 LVEF가 41~49%이고 LV 충만압이 증가했다는 증거가 있는 사람들로 정의됐다.이어 박출률 보존 HF(HFpEF)는 LVEF가 50% 이상이고 LV 충만압이 증가했다는 증거가 있는 경우로 정의된다.지침은 심부전 치료 약제로 SGLT2i를 포함하는 네 개 약물 클래스로 구분했다.HFrEF 환자는 이뇨제 외에 ARNi 사용이 권장되며, 가능하지 않은 경우 ACEi의 사용이 권장된다. ARB는 ACEi 약물에 대한 불내성 또는 잠재적인 부작용이 있는 개인에게 권장된다. 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제(MRA) 또는 베타 차단제도 이전 지침에서와 같이 권장된다. SGLT2i는 제2형 당뇨병의 유무와 상관없이 증상이 있는 만성 HFrEF가 있는 사람들에게 권장된다.HFmrEF 또는 LVEF가 41~49%인 경우 필요에 따라 이뇨제와 함께 SGLT2i로 치료해야 한다. ARNi, ACEi, ARB, MRA 및 베타 차단제는 증거가 부족해 약한 권장 사항으로 간주된다. LVEF는 시간이 지남에 따라 변할 수 있으므로 HFmrEF가 있는 사람은 LVEF를 반복적으로 평가해야 한다.지침은 HFpEF 환자의 경우 SGLT2i 사용이 HF 입원 및 심혈관 사망률, 심방세동 증상 개선에 도움이 될 수 있다고 제시했다. HFpEF가 있는 일부 개인에서 MRA, ARB 및 ARNi가 고려될 수 있으며, 특히 LVEF 하위군이 타 약제를 고려할 수 있다.

메디칼타임즈=최선 기자고혈압약제인 ARB를 고용량으로 장기 투약할 경우 폐암을 유발할 가능성이 있다는 새 연구 결과가 나왔다.과거 ARB 계열 약제 발사르탄에서 발암 가능 물질 NDMA가 검출된 것과 달리 이는 NDMA 유입 여부와 상관없이 ARB 성분 자체의 문제라는 것이 연구자들의 결론이다.터키 아키바뎀의대 소속 일케 시파히 교수 등이 진행한 ARB 투약 후 암 발병 위험의 상관성 연구 결과가 국제학술지 PLOS ONE에 2일 게재됐다(doi.org/10.1371/journal.pone.0263461).앞서 선행 연구에서 ARB 투약 후 일부 암종의 발현 위험이 증가한다는 결과가 관찰된 바 있다. 반면 일부 연구에서는 위험 증가가 없다는 결론이 나오기도 했다.연구진들은 ARB-발암의 상관성이 혼재돼 있다는 점에 착안, 투약 용량에 따른 결과 변화에 초점을 맞춰 메타분석을 진행했다.연구진은 15개의 무작위화된 임상시험을 대상으로 ARB에 대한 누적 노출과 결합된 모든 암의 발병 위험, 특히 폐암 발현 위험의 관계를 분석했다.총 7만 4021명의 환자가 ARB에 무작위 임상에 배정됐는데 일일 고용량을 투약받은 환자의 총 누적 노출량은 17만 2389인년(person-years)이었다.분석 결과 누적 노출 기간이 3년 이상인 임상에서는 모든 암의 결합 위험이 통계적으로 유의미하게 증가했다(RR 1.11).이 중 폐암과의 유의미한 상관성이 나타났는데 누적 노출 기간이 2.5년 이상인 임상에서는 폐암 위험이 약 21% 증가했다(RR 1.21).암의 유발 가능성은 일일 최대 용량을 받은 환자에서 관찰된 반면 누적 노출률이 낮은 경우는 암 발현 위험이 증가하지 않았다. 일일 최대용량이 아니거나 장기 투약이 아닌 경우 발암 위험은 크지 않다는 뜻이다.또 ARB와의 누적 노출-위험은 환자의 ACE 억제제 치료 여부와는 무관했다.연구진은 "이번 연구는 처음으로 ARB 약물에 대한 누적 노출에 따른 암 발병 위험을 밝혀낸 연구"라며 "장기적인 ARB 사용과 이에 따른 암의 위험 증가는 공중 보건에 영향을 미친다"고 결론 내렸다.이어 "다만 연구 데이터가 부족해 연령 및 흡연 상태와 같은 환자 특성의 영향을 검사할 수 없었다"며 "또 ARB의 발암 메커니즘 역시 현재로선 모른다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 1만명의 성인을 대상으로 한 임상분석에서 제2형 당뇨병 남성 대비 여성환자에서 심장약이나 이상지질혈증약 등 심혈관약 복용 비율이 월등히 낮았지만 심혈관 예후는 더 좋았다는 흥미로운 연구결과가 나왔다. 핵심은 적절한 관리와 치료에 있었다. 28일(현지시각) 유럽당뇨병학회(EASD) 연례회의는 이같은 내용의 REWIND 임상 분석 결과를 공개했다. REWIND 임상은 24개국에서 약 1만 명의 제2형 당뇨병을 가진 사람들을 대상으로 주 1회 주사제 GLP-1 유사체 둘라글루타이드의 효과 및 안전성을 살핀 연구다. 자료사진 REWIND의 하위 분석 결과 해당 질환으로 치료가 필요한 환자들이 실제 치료를 받는 비율은 여성이 남성에 비해 낮았다. 이상지질혈증 치료제 스타틴 복용 비율은 여성이 73%인 반면 남성은 81%였고, 뇌혈관질환 예방용으로 복용하는 일일 아스피린 복용은 여성이 44%로 남성 58% 대비 14%p 낮았다. 혈압약 복용에서도 여성의 약 복용 비율이 낮았다. ARB나 ACE 억제제를 복용하는 여성 환자는 80%인 반면 남성은 83%를 기록했다. 제2형 당뇨병 여성이 심혈관계 위험 관리가 남성 대비 떨어진다는 것으로 이같은 경향성은 2019년 연구에서도 관찰된 바 있다. 다만 이같은 약 복용 비율 저하가 임상적 예후와 직결되지는 않았다. 평균 5.4년의 추적 관찰 기간동안 여성들은 낮은 치료에도 불구하고 남성 대비 주요 심혈관계 사건(MACE)에서 더 좋은 결과를 나타냈기 때문이다. 성별로 조정한 결과를 보면 기저치 대비 여성은 비치명적 심근경색·뇌졸중, 심혈관계나 기타 원인 사망에서 남성 대비 위험도가 27% 낮았다. 연구진은 "REWIND 임상 초기 제2형 당뇨병을 앓고 있는 여성은 심혈관 질환 유병률이 20%로 연남성의 41% 대비 절반 수준이었다"며 "낮은 치료율에도 불구하고 적절한 치료를 받는다면 여성은 남성들에 보다 더 나은 심혈관 위험 감소 효과를 기대할 수 있다"고 말했다.

메디칼타임즈=이인복 기자 고혈압 치료를 시작하는 환자에게 1차 약제로 같은 RAAS 계열이내에서도 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제보다는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 처방하는 것이 유리하다는 연구 결과가 나왔다. ACE 억제제가 더 광범위하게 처방되고 있는 것이 사실이지만 효과와 부작용을 모두 고려하면 1차 약제로는 ARB가 더 적절하다는 것이 연구진의 설명이다. 고혈압 초치료 1차 약으로 ACE 억제제보다는 ARB가 유리하다는 연구 결과가 나왔다. 현지시각으로 26일 미국심장학회 공식 학술지인 고혈압(Hypertension)에는 고혈압 1차 치료제 ACE 억제제와 ARB간에 직접적 비교 분석 연구 결과가 게재됐다(10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16667). ACE 억제제와 ARB는 전 세계적으로 가장 많이 처방되는 고혈압 약물의 대표 주자로 둘다 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템을 활용하는 기전을 가지고 있다. ACE 억제제는 혈관을 좁히는 물질인 안지오텐신이 덜 생성되도록 만들어 혈관이 넓은 상태를 유지할 수 있도록 해 혈압을 낮추는 기전이며 ARB는 지오텐신이 부착되는 혈관의 수용체를 차단하는 방식으로 혈관 수축을 막는다. 현재 미국심장학회는 물론 유럽심장학회 등은 두가지 약물을 사실상 거의 동등하게 1차 요법으로 권고하고 있다. 하지만 이 약물을 직접적으로 비교하는 연구는 드물었던 것이 사실이다. 이에 따라 가이징거 메디컬센터 첸(RuiJun Chen) 박사가 이끄는 연구진은 1996년부터 2018년 사이에 단일 약물로 처음 고혈압 치료를 시작한 환자들의 데이터를 후향적으로 분석해 두 약물을 비교했다. ACE 억제제를 처방받은 229만 7881명과 ARB로 치료한 67만 3938명의 데이터를 비교해 심뇌혈관 위험 등을 비교 분석한 것. 그 결과 두 약물 사이에 심혈관 사망이나 심혈관 질환 발생률 등에는 큰 차이가 없었다. 약물의 효능에서는 차이가 유의미하지 않았다는 뜻이다. 하지만 부작용면에서는 꽤 의미있는 결과들이 나왔다. ACE 억제제 처방군에서 일부 부작용이 더욱 많이 발생한 것. 실제로 ARB를 복용한 환자보다 ACE 억제제를 복용한 환자들은 혈관부종이 발생할 위험이 3.3배나 높았다. 또한 매우 건조한 기침이 이어질 위험도 1.3배가 높았으며 췌장염 발생 위험도 역시 1.3배가 높은 것으로 분석됐다. 아울러 다른 요인이 아닌 약물로 위장관 출혈이 나타날 위험도 1.18배 높은 것으로 분석됐다. 기타 다른 미비한 부작용들도 유의미하게 높았지만 이 4가지가 가장 큰 부분이었다고 연구진은 설명했다. 첸 박사는 "ACE 억제제와 ARB간에 효과면에서는 차이를 발견할 수 없었지만 부작용면에서는 ARB가 훨씬 적다는 사실을 발견했다"며 "고혈압으로 처음 진단받은 환자에게는 ACE 억제제보다 ARB를 처방해야 한다는 근거를 제공한다"고 설명했다. 이어 그는 "하지만 이번 연구가 이미 ACE 억제제를 복용하는 환자에 대해 약물 전환의 근거는 될 수 없다"며 "또한 다제요법 등을 받고 있는 환자에게도 일반화시킬 수 없는 근거로 오직 고혈압 약물을 처음 처방하는 환자에게 적용될 수 있는 근거"라고 밝혔다. 한편, 이번 연구에 하위 분석을 분석한 결과 ACE 억제제를 처방받은 환자의 대부분(80%)는 리시노프릴을 복용중에 있었으며 ARB 계열의 경우 45%가 로잘탄을 복용중에 있었다.

메디칼타임즈=최선 기자 "ARNI를 1차 약제로 권고한다." 올해 초 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)를 심부전 치료의 1차 약제로 제시하면서 실제 임상 현장에서의 변화를 이끌어낼 지 관심이 쏠린다. 이미 ACE 억제제와 비교한 다수의 연구에서 심혈관 사망 및 입원 발생율 저하와 같은 효용이 관찰됐지만 유럽에선 제한된 증거를 이유로 2차 약제로 제시하는 등 아직은 검증이 필요하기 때문이다. 특히 엔트레스토가 타 약제 대비 상대적으로 고가라는 점을 감안하면, 평생 복용해야 하는 심부전 약물에 있어 비용-효과성은 무시하기 어려운 주제다. 국내외 유관 학회들도 ARNI의 1차 치료제 전진배치에 대해 의견을 교환하고 있다. 심혈관통합학회가 춘계학술대회에서 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 한 예. 한 박자 늦는 보험 기준 특성상 학계가 먼저 급여 개정의 당위성 및 과학적인 근거를 제시해야 하기 때문이다. 학계의 논의 사항 및 급여 확대에 대한 과제를 정리했다. ▲초기부터 써라…차고 넘기는 ARNI 효용성 연구 지난 1월 ACC가 심부전 치료 지침을 4년 만에 업데이트했다. 2017년 지침에서 크게 바뀐 지점은 ARNI 계열 엔트레스토를 심부전 치료의 주요 약제로 제시했다는 것. 특히 기존 약제인 ACE 억제제나 ARB 치료 없이도 ARNI 계열 엔트레스토를 초기 치료에 활용 가능하다는 내용을 제시해 눈길을 끌었다. 2021년 업데이트 된 ACC의 심부전 치료 지침 과거 가이드라인은 ACE 억제제나 ARB를 4주 이상 안정된 용량으로 사용해도 변화가 없거나 악화될 경우 엔트레스토 스위칭을 제시했다. 반면 바뀐 지침에선 전통적인 치료제 사용없이 ARNI의 초기 투약이 가능하고 ARNI 투약이 불가능한 환자를 대상으로 ACEi/ARB를 투약하도록 했다. 변화의 원동력은 축적된 연구 데이터다. 만성 심부전 환자를 대상으로 4년 이상 추적한 PARADIGM-HF 연구는 에날라프릴 10mg, 엔트레스토 200mg의 효과를 비교했다. 엔트레스토 투약군은 심혈관 사망 및 첫 입원 발생 20%, 돌연심장사 20%, 응급실 방문 30%, 응급처치 18% 감소를 나타냈다. 눈여겨 볼 부분은 약제 투약후 아날라프릴 대비 30일 이내에 입원률이 약 40% 정도 줄어든다는 점이다. 이는 에날라프릴과 대비한 효과외에도 ARNI를 초기에 빨리 써야할 당위성을 설명한다. 약제를 빨리 쓰면 쓸수록 환자 예후가 좋아진다는 뜻이다. 2019년 ACC 전문가합의문은 환자가 심부전으로 처음 입원했을 때 약제를 최적화할 것을 언급한 바 있다. 심부전 환자는 안정적인 단계로 넘어가기 전까지 상태가 초기 불안정한 상태가 지속된다. 임상의들에게는 이 단계를 어떻게 관리하냐가 관심사다. 이와 관련 심장병 바이오마커인 NT-proBNP의 수치 변화를 살핀 PIONEER-HF 연구는 ARNI의 초기 사용을 뒷받침한다. 심부전 입원 환자 대상 ARNI를 퇴원 전에 사용해서 퇴원 후 1~8주까지 봤을 때 에날라프릴 대비 ARNI는 24~29% 더 떨어진다. 초기 불안정한 단계(1~8주)를 ARNI 사용으로 적절히 관리할 수 있게 된다. NT-proBNP 수치 외에 복합 사망, 재입원률, LVAD(좌심실보조장치) 등의 이벤트도 8주라는 짧은 기간 동안 에날라프릴 대비 40% 정도 줄였다. 특히 입원을 줄이는 데 효과가 있었다. 8주 시점에서 입원률은 에날라프릴 대비 44%(HR 0.56) 낮았다. 장세용 경북의대 순환기내과 교수는 "ARNI를 초기부터 사용해야 함을 설명하는 근거로 PIONEER-HF extension 연구가 있다"며 "해당 연구는 에날라프릴과 ARNI를 각각 8주까지 투약한후 두 군 모두 ARNI로 투약해 12주까지 살폈다"고 말했다. 그는 "심각한 복합 임상 이벤트를 살폈을 때 에날라프릴에서 ARNI로 바꾼 환자군 대비 처음부터 ARNI를 쓴 환자군의 예후가 지속적으로 더 좋았다"며 "신장기능 저하, 고칼륨혈증 등의 안전성 이슈에서도 두 군은 크게 차이가 없어 ARNI를 입원 환자에서 초기부터 사용하는 게 가능하다"고 강조했다. 자료사진 심장학회 관계자는 "ACE 억제제나 ARB를 쓰고 적정 용량을 찾고 다시 반응을 보다가 ARNI로 스위칭하기에는 임상적인 번거로움과 환자 관리가 적절히 되지 않을 가능성이 있다"며 "초기부터 ARNI를 사용했을 때의 이점을 살핀 다양한 연구를 봤을 때 굳이 ARNI를 1차 약제로 사용하지 않아야 할 이유를 찾기 어렵다"고 말했다. 그는 "타 약제 복용 후 증상이 없으면 관리가 잘 된다고 생각할 수 있지만 PARADIGM-HF 연구를 보면 주요 연구 종말점에서 33%가 심혈관 사망이었고, 66%가 급성 심혈관 사망이었다"며 "이런 점을 고려하면 NT-proBNP나 재입원률 감소에 효과를 가진 ARNI를 사용해야 하는게 타당하다고 본다"고 덧붙였다. ▲초기부터 써라? 효과-비용, 아직은 검증 단계 차고 넘기는 증거에도 불구하고 보수적으로 접근해야 한다는 목소리도 나온다. ACC가 ARNI를 전진배치했다고는 하지만 이는 어디까지나 제한된 증거를 기반으로 했기 때문에 검증의 시간이 더 필요하다는 것. 올해 1월 FDA는 만성심부전 환자 치료제로 ARNI를 허가할 당시 좌심실박출률(lVEF)이 정상보다 낮은 군에서 효용이 있다(below normal, the group where benefits are most clearly evident)고 덧붙였다. 효용이 있는 환자군이 제한적일 수 있다고 간접적으로 언급한 셈. 아직 유럽은 ARNI를 2차 치료제로 제한을 두고 있다. 유럽심장학회(ESC)는 2019년 지침 업데이트 하면서 ARNI 관련 내용을 추가했다. 단기간에 부정적 위험을 줄이고 관리를 용이하게 할 수 있어 ACE 억제제 및 ARB 보다 ARNI를 먼저 사용하는 것은 고려할 수 있다(may)로 표기했다. 강력한 근거 및 전문가 합의가 있는 1차 약제의 경우 보통 '~써야 한다(should)'와 같은 문구를 사용하는 것에 비춰보면 ARNI와 관련한 유럽의 가이드라인은 시간의 검증이 더 필요하다는 뜻으로 해석할 수 있다. 실제로 ESC는 초기 사용의 근거가 된 PIONEER-HF를 직접 거론하며 "제한된 증거가 있어서 ACE 대비 ARNI를 쓰는 것은 안전하지만 보다 많은 증거가 필요하다"고 제시했다. 같은 연구를 두고도 미국과 유럽의 해석이 엇갈린 것. 국내 유관학회에서는 아직 ARNI의 1차 치료제 사용 여부에 대해 지침이 없다. 지난 4월 심혈관통합학회가 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 학회들의 고민을 반영한다. PIONEER-HF에 대한 해석은 왜 엇갈렸을까. 전문가들은 그 이유를 임상 설계에서 찾는다. 오재원 세브란스병원 심장내과 교수는 "급성 심부전 환자를 대상으로 한 PIONEER-HF는 NT-proBNP 지표 감소에 대한 연구로 실제 임상 결과를 살펴본 게 아니"라며 "2차 연구 종말점중 재입원률을 줄였다고 해도 실제 사망률을 줄이지 못했고 다른 지표는 대동소이하다"고 지적했다. 그는 "게다가 전체 9만여명의 심부전 환자중 제한된 조건에 맞춰 등록된 환자는 전체의 20.8%에 그친다"며 "PIONEER-HF를 전적으로 받아들여서 ARNI를 쓰자고 해도 이 연구처럼 리얼월드에서는 20%만 효과를 볼 수 있다"고 꼬집었다. 노바티스사가 개발한 엔트레스토정 일부 환자에서 나타난 효용을 가지고 전체 심부전 환자에게 ARNI를 투약하게 하는 건 무엇보다 비용-효과의 문제에서 자유로울 수 없다. 국내의 엔트레스토 급여 기준은 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률(LVEF)이 35% 이하인 환자로서 ACE 억제제 또는 Angiotensin Ⅱ 수용체 차단제를 표준치료(베타차단제, aldosterone antagonist 등)와 병용해 4주 이상 안정적인 용량으로 투여 중인 경우에 한한다. 이외에는 비급여 처리된다. 국내에서 엔트레스토의 급여가는 1정당 2046원으로 하루 약 4100원의 약제비가 소요된다. 해외의 엔트레스토 약가 대비 저렴한 편이지만 제네릭이 진입한 ACE 억제제 및 ARB 약제비는 엔토레스토 대비 보통 절반 이하다. 국내에서 1년 약제는 150만원선, 미국은 620만원으로 추산된다. 심장학회 관계자는 "외국의 경우 엔트레스토가 고가이다보니 효과만 살피는 연구 외에 비용-효과성 연구도 함께 이뤄지고 있다"며 "데이터가 더 쌓여야 ARNI가 기존 약제 대비 효과뿐 아니라 비용에서도 충분한지 검증될 것"이라고 말했다. 그는 "급성, 사망 고위험군을 대상으로 한 ARNI의 사용은 비용-효과적일 수 있지만 모든 심부전 환자를 대상으로 1차 치료제로 사용해야 하는지는 학계에서도 이견이 있다"며 "동일 약가라면 누구든 ARNI를 우선 처방하고 싶겠지만 비용 부분은 무시하기 어려운 주제"라고 덧붙였다.